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灭菌和无菌制剂及其制备技术发展概况

宝正网-制药机械设备【www.baozheng360.com】 / 2014-10-20

   无菌制剂指直接注入体内或直接用于创面、粘膜 1 灭菌与无菌制剂及其研究发展等的一类药剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统或敏感器官,使用前必须保证处于无菌状态,因此,在法定药品标准中均列有无菌检查项目;生产、贮存和使用该类制剂时,对设备、人员及环境均有特定要求。

        中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为:规定无菌制剂和非规定无菌制剂(限菌制剂)。非规定无菌制剂是指允许一定限量的微生物存在,但不得有规定控制菌的存在,如一般滴眼剂(指用于无眼外伤的滴眼剂)要求无致病菌(不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌);口服制剂中不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。一般来说,无菌和非无菌制剂都有染菌的限度规定,前者要求不得检出活菌,后者则限制染菌的种类与数量。根据药物制剂除去活微生物的制备工艺,可将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。灭菌制剂系指采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。而无菌制剂则系指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。药物制剂中规定的灭菌及无菌制剂主要包括:注射用制剂(如注射剂、输液、注射粉针等);眼用制剂(如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等);植入型制剂(如植入片等);创面用制剂(如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等)和手术用制剂(如止血海绵剂和骨蜡等)。,1.1 注射用制剂注射剂系指由药物制成的专供注入肌体内的一种制剂。主要由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成。根据使用目的不同,有不同的分类方法:(1)按其分散系统可分为溶液型、混悬型、乳剂型注射剂及临用前配成液体的注射用无菌粉末;(2)按给药途径主要有静脉注射、肌肉注射、皮内与皮下注射、穴位注射、脊椎腔注射、动脉注入(化疗、造影用)等七种;(3)按临床用途可分为小针注射剂、大容量注射剂(输液剂)、注射用粉针剂三种。由于注射剂为直接注入人体内部,因此对注射剂本身以及注射用溶剂、附加剂和各种载体辅料的质量、稳定性和安全性要求都非常严格。注射剂的质量要求(见表1),其制备工艺与常用设备。

  注射剂虽然出现较晚,但由于其具有独特的优点,目前已发展成为一种临床应用最广泛的剂型之一,成为一种不可替代的给药途径。

  目前国内外对注射剂的研究

  多聚焦在“靶向和缓控释”领域(研究进展见表1),鉴于注射用载体辅料缺乏及生产机械、工艺等方面存在的制约因素,上市产品为数不多,多数制剂仍停留在实验室阶段,但其将有广阔的发展前景。近年来,利用压力装置设计的无针头注射剂已成为开发热点,无针注射剂系将注射液以高压方式打入皮下(肌肉),较传统注射的主要优势在于其制剂可以是粉状(粉末喷射给药系统),并避免了针头感染。如美国FDA已批准生物喷射(Bioject)公司生产的无针头给药器用于释放塞罗诺(Serono)公司的小儿人生长激素,商品名为Saizen。医药家庭公司(The Medical House PLC)的Mhi一500胰岛素(Insulin)无针头注射释药系统(配有人和动物胰岛素10ml管形瓶)。单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位,其优点是设计和测试运行可靠,每种被测试产品超过3,000次注射的设计使用期。预计无针头给药器系统的年销售额将从目前的4亿美元到2005年增至l0亿美元。

  关于中药注射剂的研究,近年来在国内也得到广泛的关注,但临床应用仍不多。到目前为止,2000年《中国药典》收载中药注射剂品种仅2个(双黄连粉针剂和止喘灵注射剂),其原因主要是由于中药注射剂成分复杂,工艺不完善,使得中药注射剂的质量可控性差,不良反应发生率较高所致。

  眼用制剂

  眼睛为人体最为敏感的器官之一,对眼用制剂的要求不亚于注射剂,现临床应用的剂型中以滴眼液为主,占上市产品的70%左右,还有少量的软膏剂,占l7.4%。普通滴眼液制备工艺简单、使用方便,但存在用药后药液流失,药效维持短,给药频繁,生物利用度低(i~10%左右)等不足。眼用软膏剂能维持较长疗效,但

  因基质透明度和折光率可能造成视野模糊。近年来为改善常规剂型的缺陷而发展起来的眼部给药系统(0c—ular delivery system),其研究主要集中在如何改善眼部的生物利用度和更好的持续、控释给药方面,剂型研究主要集中于:在位形成凝胶、胶粒给药系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域,植入剂的材料也由非生物降解型转向生物降解型且可生物黏附的新型辅料的开发与研究上。眼用制剂的质量要求与注射剂基本类似,但不要求检查降压物质。其生产工艺与常用设备(见表2)。

  植入剂与其他无菌制剂

  植入给药系统(Implantable Drug Deliverysystems IDDS)系指经手术植入或经针头导入皮下及体内其他部位的控制释药制剂,亦称植入剂。早期的植入剂因所用材料为非生物降解,释药后需进行手术取出载体,近年来运用生物降解型天然或合成的聚合物作为载体材料制成的埋植剂则避免了此缺点。其研究方向多集中在细棒型埋植剂、微型渗透泵埋植剂以及可注射型埋植剂。尤以可注射型埋植系统研究最多。其制备方法。

  其他还有用于溃疡、烧伤部位的溶液剂、软膏剂和喷雾剂统称为创面制剂,手术用制剂如海绵剂(Spon—gia)、骨蜡(Cera aseptical pro osse bone wax)均属于灭菌制剂,必须在无菌条件下制备,所用的基质、药物、器具、包装等均应严格灭菌。其成品中应按《中国药典》2000版附录规定的无菌检查法检查,其微生物限度按附录检查且符合规定。

   灭菌及无菌技术的发展

  细菌是一类原核细胞型的微生物,它包括裂殖菌、真霉菌、粘菌。粘菌对人体无致病性,裂殖菌一般是指细菌;真霉菌简称真菌或霉菌,约有十几万种,但可致病的病菌仅百余种,大多数对人体无害。药剂不能受细菌、霉菌等致病菌或非致病菌的污染,污染后均称为染菌。

  热原大部分是革兰氏阴性菌的内毒素,具有多种生物活性,其主要成份脂多糖,为热原主要致热的活性成分。热原普遍存在于天然水、自来水及尘埃中,某些药物、器皿等也会污染热原,尤其是生物制品更易污染。当热原进入血液后,体内白细胞或单核细胞吞噬热原,受到刺激而分泌一种内热原,该内热原特异作用于脑干体温中枢,引起发热;热原另一成分为脂质A,具有亲水亲油性,因而热原易穿透各种脂质屏障,迅速地与血管壁磷脂结合,使其通透性亢进,造成低溶性休克。所以热原的毒性作用表现快速、凶险(热原反应:含有热原的注射液注入体内后,大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应,严重者出现昏迷、虚脱,甚至有生命危险)。

  细菌(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌)、霉菌及其它的代谢产物(外毒素、酶、蛋白质等)也有可能产生升温作用,但致热较弱,这种由染菌引起的致热作用,在本质上与内毒素致热有区别。临床上诸多的输液反应中,真正由热原所致的热原反应为数不多,大多数的输液反应多由染菌引起,并且又有相当部分由灭活菌或它们的代谢产物所致引起,将所有体温升高的输液反应都认为是由热原引起,并称为“热原反应”并不确切。细菌与热原的一些基本性质与去除方法(见表3)。注射剂中存在的不溶性微粒危害亦较大,特别对于大输液。较大的微粒,可造成局部循环障碍,引起血管栓塞;微粒过多,造成局部堵塞、供血不足及组织缺氧而产生水肿和静脉炎;因异物侵入组织,还可造成巨噬细胞的包围、增殖而引起肉牙肿。此外,微粒还可以引起过敏反应、热原样反应。因此,输液中含有大量的肉眼看不见的微粒、异物,其危害是潜在的、长期的。大输液中已经被鉴别出来的微粒总类有:炭黑、碳酸钙、氧化锌、糊精、粘土、硅藻土。污染微粒的途径从原辅料、包装材料、生产用具、工艺条件、生产环境、储存、临床应用等各个环节都可造成不溶性微粒的污染。输液生产企业应按G~Ⅱ)要求控制生产条件和管理措施,在临床应用中应尽可能避免操作和环境空气的污染,同时继续研发既能提高过滤水平又能保证输液流过的终端过滤器用于临床,才能保证静脉输注给药的质量和安全有效。

  制剂一经染菌,其繁殖速度相当快,48小时即可增加1000~10万倍。制剂内不论是活的或灭活的菌都可造成危害,如输液反应和药源性感染等,对消毒灭菌后大量微生物残髓及它们的代谢物至今尚无可行的检测办法。而且制剂染菌还可使制剂的物理状态发生改变(如产生沉淀、产气、发酵、凝聚、混浊等)及有效成份的损失等。制剂的染菌主要发生在配制过程、贮存期间以及使用过程之中。因此,防止操作过程中细菌污染是提高制剂质量的重要环节,而消毒灭菌只是一种必要的补救措施。灭菌时必须结合药物的性质、剂型和财力物力等因素综合选择有效、合理的灭菌方法,以达到既除去或杀灭微生物,又能保证药物的稳定性、治疗作用及用药安全。

 

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